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线粒体解偶联卵白1 (Uncoupling protein 1, UCP1)率领质子穿过线粒体内膜，将线粒体呼吸与ATP的产生解偶联uG环球炸金花，从而将质子的电化学梯度转机为热量。UCP1的活性被内源性脂肪酸和合成小分子(如2,4-二硝基苯酚(DNP))激活，被嘌呤核苷酸(如ATP)扼制。但是，UCP1连合这些配体的机制仍然难以捉摸。

2023年6月19日，北京大学陈雷团队在Nature在线发表了题为“Structural basis for the binding of DNP and purine nucleotides onto UCP1”的盘考论文，该盘考展示了东谈主类UCP1在无核苷酸情景、DNP连合情景和ATP连合情景下的结构。结构涌现UCP1的中心腔向细胞质侧洞开。

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DNP在空腔内连合，与TM2和TM6构兵。ATP也在消除腔内连合，开拓TM2构象更正，同期UCP1的TM1、TM4、TM5、TM6向内迤逦，导致UCP1结构愈加精细。ATP的连合位点与DNP的连合位点重复，标明ATP竞争性地阻断DNP的功能连合uG环球炸金花，从而扼制UCP1的质子传导活性。

线粒体是细胞的能源源。在呼吸经过中，位于线粒体内膜上的电子传递链将质子从基质中泵入膜间空间，变成质子梯度，运转ATP合酶的坐褥性旋转产生ATP。线粒体内膜的低质子浸透性保证了呼吸和ATP坐褥之间的紧密耦合。但是，在棕色脂肪组织中，由于UCP1卵白的高品貌，线粒体内膜的质子通透性特等大。自1969年以来，UCP1的解偶联活性仍是被笃定，而且仍是笃定UCP1对证子是可浸透的，从而为质子从线粒体膜间空间出动回基质提供了一条捷径，欧博体育入口绕过ATP合酶。因此，UCP1使线粒体呼吸产生的ATP分离，呼吸产生的大部分能量以热量的神色隐匿。令东谈主坚信的左证标明，UCP1关于合乎性非寒颤产热至关报复。因此，UCP1又被称为产热原。盘考标明，东谈主类编码UCP1基因的多态性与腹黑代谢疾病酌量，靶向UCP1可能有望挽救肥壮、2型糖尿病和年事关联疾病。

1985年测定的UCP1卵白序列涌现UCP1属于SLC25线粒体载体家眷。SLC25转运体通过线粒体内膜运载化学上万般但生理上报复的底物。始创性的结构盘考标明，SLC25成员线粒体ADP/ATP载体(AAC)，也称为腺嘌呤核苷酸转运子(ANT)，具有6个跨膜螺旋，变成3个结构重复。这些螺旋的联接清晰运转AAC在面向基质情景(m态)和面向细胞质情景(c态)之间的构象变化，从而在线粒体内膜上运载ADP和ATP 。UCP1和AAC之间的序列同源性标明UCP1具有雷同的6-TM结构。以往对UCP1的生化盘考标明，UCP1的质子传导活性依赖于游离脂肪酸，被嘌呤核苷酸(如ATP、ADP、GTP和GDP)扼制，而这种扼制不错通过高浓度的游离脂肪酸来克服。

在棕色脂肪中，生理刺激导致脂肪说明，从而显贵增多游离脂肪酸的浓度。此外，这些刺激镌汰了BAT中的嘌呤核苷酸浓度。这两种机制协同作用，激活UCP1产生热量。代谢物对UCP1的调控确保了线粒体内膜的质子通透性和产热受到戒指。最近的盘考标明，包括DNP在内的几种化学解偶联剂不错激活UCP1和AAC来传导质子。尽管赢得了这一推崇，但激活剂(如DNP)和扼制性嘌呤核苷酸(如ATP)何如与UCP1连合仍不知所以。

UCP1与ATP连合的构象（图源自Nature）

该盘考展示了东谈主类UCP1在三种情景下的结构，离别是无核苷酸情景、DNP连合情景和ATP连合情景，从而不错径直看到东谈主类UCP1何如连合DNP和嘌呤核苷酸。通过东谈主类UCP1在无核苷酸情景、DNP连合情景和ATP连合情景下拿获的结构不错揭示UCP1的合座结构和构象，笃定了DNP激活剂的连合位点，揭示了嘌呤核苷酸的扼制机制，为进一步盘考UCP1及SLC25家眷其他关联成员的机制奠定了基础。此外，这些结构信息为基于结构的针对UCP1和关联AAC家眷卵白的合理药物盘算铺平了谈路。

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06332-w